Блокаторы кальциевых каналов 

8 (938) 533-62-92

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Препараты данной группы применяют для лечения АГ, ИБС, нарушений сердечного ритма, синдрома Рейно, спазма пищевода, нарушений мозгового кровообращения.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В группу блокаторов кальциевых каналов (БКК ) включают препараты, отличающиеся по химическим свойствам, а также по фармакокинетике и фармакодинамике.


По химической структуре

Производные дигидропиридина.
Производные фенилалкиламина.
Производные бензотиазепина.


Поколения блокаторов кальциевых каналов

Поколение I. Препараты этой группы характеризуются в основном коротким периодом полувыведения (3–12 ч), что требует многократного (3–4 раза в сутки) приема.
Поколение II. Препараты обладают большим периодом полувыведения, их можно назначать 1–2 раза в сутки.
Поколение III. Препараты этой группы имеют наиболее длительный период полувыведения, что позволяет получать стойкий эффект при однократном приеме в течение суток.
Торговые названия и дозы блокаторов кальциевых каналов

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
БКК связываются с
α1-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа (медленно инактивируемых) с их неконкурентным блокированием и нарушением поступления в клетки кальция. Дигидропиридиновые БКК связываются с одним из рецепторов кальциевых каналов, тогда как дилтиазем и верапамил — с близкорасположенным, но иным рецептором.

Наиболее значимые эффекты блокаторов кальциевых каналов
Гладкие мышцы.
Воздействие на гладкомышечные клетки сосудов (прежде всего артериол) приводит к расширению сосудов и уменьшению ОПСС, что обеспечивает снижение АД. Расширение коронарных артерий обусловливает антиангинальное действие БКК.
Миокард.
БКК (в наименьшей степени дигидропиридины) вызывают дозозависимое снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект), что сопровождается антигипертензивным и антиангинальным действием (снижение потребности миокарда в кислороде), но может приводить к нежелательному снижению систолической функции ЛЖ и ухудшению течения ХСН. Исключением является лерканидипин, обладающий максимальной вазоселективностью, вследствие чего не угнетает сократительной активности миокарда.
Синусовый и атриовентрикулярный узлы.
Недигидропиридиновые БКК — дилтиазем и верапамил — избирательно блокируют медленные кальциевые каналы клеточных мембран, с чем связано угнетение деполяризации и замедление проведения импульса в тканях с «медленным ответом». Основные точки приложения — АВ-узел и в меньшей степени — синусовый узел. Влияние этих средств проявляется удлинением интервала P–Q на ЭКГ и уменьшением ЧСС. Дигидропиридиновые БКК в терапевтических дозировках не снижают ЧСС и не замедляют АВ-проведение.
Дигидропиридины преимущественно связываются с кальциевыми каналами в гладкомышечных клетках сосудов, а недигидропиридиновые БКК — с каналами не только в гладких миоцитах, но и в миокарде, клетках СА- и АВ-узла. Вследствие этого дигидропиридиновые БКК обладают более сильными сосудорасширяющими свойствами, сравнительно слабо воздействуют на функцию миокарда и зачастую приводят к развитию рефлекторной тахикардии. Недигидропиридиновые БКК в меньшей степени расширяют периферические артерии, но обладают значительным
отрицательным хронотропным и инотропным эффектом. Нимодипин наиболее избирательно действует в отношении сосудов головного мозга.

Screenshot 1


ФАРМАКОКИНЕТИКА
БКК быстро и практически полностью всасываются при приеме внутрь (абсорбция большинства препаратов превышает 90%), однако обладают сравнительно невысокой биодоступностью.
При длительном приеме внутрь биодоступность БКК и период их полувыведения могут возрастать. Препараты последних поколений абсорбируются более медленно. При циррозе печени биодоступность и период полувыведения БКК значительно возрастают, что требует уменьшения дозы. Период полувыведения также увеличивается у пожилых.

Фармакокинетика блокаторов кальциевых каналов

ПОКАЗАНИЯ
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения
Купирование гипертонического криза.
Синдром и болезнь Рейно.
Приступ стенокардии на фоне повышения АД.


Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов II и III поколений
АГ (изолированная систолическая, в сочетании с атеросклерозом сонных или периферических артерий, при МС и/или СД, у беременных).
Стенокардия напряжения (без признаков сердечной недостаточности).
Вазоспастическая стенокардия.
Безболевая ишемия миокарда.
Синдром или болезнь Рейно.


Верапамил и дилтиазем
АГ [в том числе в сочетании с МС и/или СД, атеросклерозом сонных артерий, поражением почек при наличии протеинурии в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА)].
Стенокардия напряжения.
Вазоспастическая стенокардия.
Безболевая ишемия миокарда.
Суправентрикулярные нарушения сердечного ритма [экстрасистолия, синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, многоочаговая предсердная тахикардия, АВ-реципрокная тахикардия без участия дополнительных путей проведения (ДПП)].
Тахисистолический вариант ФП для контроля ЧСС.
ГКМП с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (для верапамила).
Верапамил-чувствительная желудочковая тахикардия (для верапамила).
Мигрень (для верапамила).
Синдром или болезнь Рейно (для дилтиазема).

Клиническое значение
Артериальная гипертензия
БКК — антигипертензивные ЛС первого ряда. При АГ БКК оказывают благоприятное влияние на прогноз заболевания.
Профилактика инсульта. БКК более эффективны при первичной профилактике инсульта у больных с АГ, чем другие антигипертензивные ЛС за счет своего специфического действия, а не только снижения АД. Они значительно превосходят действие ингибиторов АПФ, а также диуретиков в
сочетании с бета
-адреноблокаторами.
Гипертрофия миокарда левого желудочка. БКК способны уменьшать выраженность ГЛЖ, и в этом отношении они уступают только ингибиторам АПФ, превосходя препараты других классов.
СД. Преимущество БКК — метаболическая нейтральность, что позволяет их назначать при МС и/или СД. БКК, уступая БРА и ингибиторам АПФ, все же достоверно снижают число новых случаев СД.
Успешно используют фиксированные комбинации БКК: верапамил и трандолаприл, фелодипин и метопролол, амлодипин и валсартан.
Показания для назначения блокаторов кальциевых каналов (согласно рекомендациям ВНОК и ESC) следующие.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, стенокардия, атеросклероз венечных и сонных артерий, беременность.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия.


Стенокардия напряжения
БКК — антиангинальные ЛС второго ряда. Их назначают при противопоказаниях к приему бета-адреноблокаторов или их непереносимости, а также в случаях безуспешности лечения бета-адреноблокаторами. Однако доказательств снижения общей и сердечно-сосудистой смертности у больных со стенокардией при их назначении не получено.
При стенокардии в основном назначают недигидропиридиновые БКК. Возможно также использование продленных форм производных дигидропиридина (преимущественно II–III поколения).
Важно!
Нифедипин, особенно в высоких дозах, увеличивает смертность пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, перенесших ИМ, за счет проишемического действия (артериальная гипотензия с развитием синдрома обкрадывания, рефлекторная гиперактивация симпатической нервной системы с тахикардией).
При лечении стенокардии БКК дигидропиридинового ряда можно сочетать с бета
-адреноблокаторами, что приводит к умерен
ному усилению действия каждого из препаратов. Сочетание их с нитратами приводит к потенцированию побочных эффектов.
БКК недигидропиридинового ряда нежелательно комбинировать с бета
-адреноблокаторами вследствие возможного потенцирования отрицательного ино- и хронотропного действия. Препараты указанной подгруппы БКК рационально комбинировать с нитратами, поскольку они препятствуют появлению тахикардии, сопровождающей прием нитратов.


Вазоспастическая (вариантная) стенокардия
БКК считают наиболее эффективными препаратами для лечения и профилактики вазоспастической стенокардии, поскольку
они устраняют ее основной патофизиологический механизм —спазм эпикардиальных коронарных артерий.


Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда
БКК недигидропиридинового ряда (верапамил и дилтиазем) можно использовать у больных с неосложненным острым ИМ (отсутствие признаков сердечной недостаточности) при наличии противопоказаний или непереносимости бета-адреноблокаторов. Они снижают риск повторного ИМ (при ИМ без зубца Q). Можно использовать препараты продленного действия при лечении нестабильной стенокардии в сочетании с бета-адреноблокаторами.


Нарушения сердечного ритма и проводимости
Среди всех БКК антиаритмическими свойствами обладают только верапамил (в наибольшей степени) и дилтиазем, которые относят к антиаритмическим препаратам IV класса по классификации Vaughan, Williams. Дилтиазем повышает продолжительность рефрактерного периода нормальных и деполяризованных клеток, АВ-узла, снижает пейсмекерную активность. Верапамил способен блокировать натриевые каналы деполяризованных клеток, значительно снижает пейсмекерную активность, а также обладает симпатолитическими свойствами и способен значительно снижать частоту импульсации синусового узла. Оба препарата удлиняют интервал P–Q и не влияют на продолжительность интервала Q–T.
Препараты назначают при наджелудочковых нарушениях ритма (синусовой тахикардии, экстрасистолии, пароксизмальной предсердной тахикардии, АВ-реципрокной тахикардии, фибрилляции и трепетании предсердий). Препараты неэффективны при желудочковых нарушениях ритма, за исключением особой формы ЖТ — верамапил-чувствительной.
Важно!
При тахикардиях с участием ДПП (синдром Вольффа–Паркинсона–Уайта) верапамил и дилтиазем противопоказаны, поскольку, блокируя АВ-проведение, они могут облегчать передачу импульса по дополнительному пучку быстрого проведения и способствовать развитию фибрилляции желудочков.

Антиаритмические свойства дилтиазема и верапамила
Другие области применения блокаторов кальциевых каналов
Гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта левого желудочка. Для лечения применяют верапамил, который обеспечивает снижение сократимости гипертрофированной межжелудочковой перегородки, уменьшает градиент давления в выносящем тракте ЛЖ, улучшает его опорожнение, оказывает антиангинальное действие.
Атеросклероз. В ряде исследований отмечено замедление прогрессирования атеросклероза под воздействием БКК.
Неврологические заболевания. Нимодипин используют при субарахноидальных кровоизлияниях и неврологических нарушениях вследствие спазма сосудов головного мозга. Верапамил можно использовать при лечении мигрени.
Синдром Рейно. Нифедипин, амлодипин, фелодипин и дилтиазем обеспечивают уменьшение симптомов при болезни или синдроме Рейно независимо от его этиологии. Эффективность верапамила существенно ниже.


Режим дозирования блокаторов кальциевых каналов

Суточные дозы и кратность приема блокаторов кальциевых каналов
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Выраженность побочных эффектовБольшинство побочных эффектов БКК дозозависимы и возникают в результате усиления их фармакологического действия.
Основные общие побочные эффекты
Головная боль.
Отеки нижних конечностей.
Запоры.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
Побочные эффекты, обусловленные периферической вазодилатацией: cердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара и/или прилива крови к лицу, парадоксальное проишемическое действие (возникновение приступов стенокардии).
Гиперплазия десен.
БКК II–III поколения вызывают побочные явления существенно реже. Отеки на ногах одинаково часто возникают при назначении препаратов всех поколений.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
Побочные эффекты, связанные с влиянием на проводящую систему сердца и сократимость миокарда (возникают наиболее часто):
синусовая брадикардия;
дисфункция синусового узла, включая его остановку;
АВ-блокада;
систолическая дисфункция с усилением симптомов ХСН.
Задержка мочи (редко на фоне приема верапамила или дилтиазема).
Нимодипин.
При назначении в высоких дозах при субарахноидальном кровоизлиянии могут возникать судороги.
При использовании ингибиторов АПФ значительно уменьшаются отеки нижних конечностей, вызванные БКК; бета
-адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Общие противопоказания
Гиперчувствительность.
Артериальная гипотензия.
Шок.
ХСН (кроме амлодипина).
Гемодинамически значимый аортальный стеноз.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
Нестабильная стенокардия.
ИМ.
ГКМП.
Тахиаритмии.
Дилтиазем и верапамил
Брадикардия (ЧСС в положении сидя меньше 50 в минуту), брадиаритмии.
СА-блокада, АВ-блокада II–III степени, СССУ.
Тахиаритмии с участием ДПП (при синдроме Вольффа–Паркинсона–Уайта).
ЖТ (кроме верапамил-чувствительной формы).
Интоксикация дигоксином.


ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
БКК метаболизируются в печени в основном системой цитохрома P-450, преимущественно изоферментом CYP3A4.

Клинически значимые взаимодействия блокаторов кальциевых каналов

Клинически значимые взаимодействия блокаторов кальциевых каналов