Сахарный диабет 2 типа, лечение инкретиномиметиками 

8 (938) 533-62-92

Практические аспекты применения препаратов инкретинового ряда у пациентов с СД 2-го типа

БиблиографияПрактические аспекты применения препаратов инкретинового ряда у пациентов с СД 2-го типа. Модуль / А.С. Аметов, М.А. Прудникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 - http://www.rosmedlib.ru/book/07-MOD-2033.html

АвторыА.С. Аметов, М.А. Прудникова
ИздательствоГЭОТАР-Медиа
Год издания2016
 
Аметов Александр Сергеевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии терапевтического факультета ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования".
 
В данном модуле представлена информация о терапии сахарного диабета, основанной на препаратах инкретинового ряда. Описаны особенности назначения и применения новых групп сахароснижающих препаратов, действие которых основано на инкретиновом эффекте: ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.
 
ВВЕДЕНИЕ

Инкретиномиметики, или препараты инкретинового ряда, - сахароснижающие лекарственные препараты, действие которых основано на увеличении циркулирующих уровней гормонов - инкретинов.

Коды по международной классификации болезней 10-го пересмотра

 ♦ Е11 Инсулиннезависимый сахарный диабет.

Вместе с кодом Е11 используются следующие четвертые знаки:

♦ 0 с комой;
♦ 1 с кетоацидозом;
♦ 2 с поражением почек;
♦ 3 с поражениями глаз;
♦ 4 с неврологическими осложнениями;
♦ 5 с нарушениями периферического кровообращения;
♦ 6 с другими уточненными осложнениями;
♦ 7 с множественными осложнениями;
♦ 8 с неуточненными осложнениями;
♦ 9 без осложнений.

ИНКРЕТИНОВЫЙ ЭФФЕКТ: ЗНАЧЕНИЕ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ

В 60-х годах прошлого столетия ученые обнаружили, что после приема углеводосодержащих продуктов в пищу наблюдается более выраженное увеличение плазменных уровней инсулина, чем после внутривенного введения глюкозы, приводящего к аналогичному повышению уровня гликемии.

Было высказано предположение, что при поступлении пищи из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) поступают особые сигналы (гормоны-инкретины), принимающие участие в поддержании гомеостаза глюкозы, посредством стимуляции секреции инсулина.

Впоследствии было выявлено, что до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно инкретиновым эффектом.

Основными инкретинами в организме человека будут:

      ♦ Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, секретируемый в К-клетках кишечника. Наиболее высокая концентрация К-клеток отмечается в двенадцатиперстной кишке.

После приема пищи плазменные концентрации глюкозозависимого инсулинотропного полипептида увеличиваются в 10-20 раз. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид может стимулировать секрецию глюкагона.

      ♦ Глюкагоноподобный пептид, секретируемый в L-клетках кишечника, которые в основном расположены в подвздошной и толстой кишке. Глюкагоноподобный пептид - один из наиболее мощных стимуляторов секреции инсулина у здоровых людей. Кроме того, глюкагоноподобный пептид обладает способностью подавлять секрецию глюкагона глюкозозависимым образом.

У инкретиновых гормонов имеются как панкреатические, так и экстрапанкреатические эффекты (рис. 1).

mozg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Панкреатические и экстрапанкреатические эффекты инкретиновых гормонов

 

ИНКРЕТИНОВЫЙ ДЕФЕКТ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА

При сахарном диабете 2-го типа инкретиновый эффект значительно снижается, что, несомненно, вносит свой вклад в ухудшение функциональной способности панкреатических β-клеток.

В исследованиях не было получено достоверных доказательств уменьшения выработки инкретиновых гормонов при сахарном диабете 2-го типа, но у данной категории пациентов были обнаружены отличия в инсулинотропной и глюкагоностатической активности инкретиновых гормонов.

Так, при сахарном диабете 2-го типа практически отсутствует инсулинотропная активность глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (даже при введении в фармакологических дозах), в то же время инсулинотропная активность глюкагоноподобного пептида частично сохранена.

Тем не менее секреция инсулина, обусловленная выработкой нативного глюкагоноподобного пептида, не может компенсировать утраченную активность глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. При этом введение глюкагоноподобного пептида извне в фармакологических дозах может восстанавливать секрецию инсулина вплоть до нормальных уровней и тем самым в короткие сроки приводить к существенному улучшению показателей гликемии.

ТЕРАПИЯ, ОСНОВАННАЯ НА ИНКРЕТИНОВОМ ЭФФЕКТЕ

Нативный глюкагоноподобный пептид имеет крайне короткий период полужизни - примерно около 2 мин, после чего распадается под влиянием фермента дипептидилпептидазы-4.

В эксперименте непрерывная внутривенная инфузия глюкагоноподобного пептида приводила к значительному улучшению показателей гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В то же время такой способ введения препарата практически невозможно использовать в рутинной клинической практике. Вследствие этого были разработаны две основные терапевтические стратегии, основанные на инкретиновом эффекте:

♦ ингибирование дипептидилпептидазы-4, что предотвращает протеолитический распад и инактивацию нативного глюкагоноподобного пептида;
♦ введение аналогов глюкагоноподобного пептида, защищенных от воздействия дипептидилпептидазы-4 (обладающих более длительным периодом полувыведения, чем нативный глюкагоноподобный пептид).

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Действие препаратов данной группы основано на селективном конкурентном ингибировании дипептидилпептидазы-4. На фоне приема ингибиторов дипептидилпептидазы-4 активность фермента уменьшается примерно на 80%, что приводит к 2-3-кратному увеличению концентраций глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Закономерным образом увеличение уровня инкретиновых гормонов приводит к уменьшению концентраций глюкагона и улучшению глюкозозависимой секреторной реакции β-клеток поджелудочной железы.

В настоящее время в нашей стране зарегистрированы для применения 6 препаратов данного класса:

♦ алоглиптин;
♦ вилдаглиптин;
♦ ситаглиптин;
♦ саксаглиптин;
♦ линаглиптин;
♦ гозоглиптин.

На фоне терапии ингибиторами дипептидилпептидазы-4 отмечаются следующие эффекты, потенциально способные улучшать течение сахарного диабета 2-го типа:

♦ глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина;
♦ глюкозозависимое подавление секреции глюкагона;
♦ подавление продукции глюкозы печенью;
♦ потенциальная протекция в отношении β-клеток.

В отличие от агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не вызывают замедления опорожнения желудка и не оказывают никакого влияния на массу тела. Так же как и агонисты глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 практически не вызывают гипогликемий.

Все препараты данной группы обладают сходной сахароснижающей эффективностью, что нашло подтверждение в исследовании Craddy et al. (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов дипептидилпептидазы-4

Показатель

Алоглиптин

Линаглиптин

Саксаглиптин

Ситаглиптин

Вилдаглиптин

Абсолютное изменение гликированного гемоглобина от исходного, %

-0,58

-0,58

-0,45

-0,59

-0,52

Абсолютное изменение массы тела, кг

-0,17

-0,12

-

0,2

0,33

Вероятность гипогликемии, %

0,13

0,8

0,88

0,29

0,37

Все показатели представлены как средние значения с 95% доверительным интервалом. Достоверных различий между показателями для разных препаратов не выявлено (p>0,05)

В основном ингибиторы дипептидилпептидазы-4 отличаются между собой путями элиминации. Ситаглиптин и алоглиптин преимущественно выводятся почками. Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью.

Линаглиптин выводится через кишечник в неизмененном виде. Саксаглиптин, линаглиптин, ситаглиптин и алоглиптин практически не подвергаются метаболизму. В отличие от них вилдаглиптин метаболизируется перед выведением 4 разными способами.

Поскольку ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин полностью или частично выводятся почками, при нарушении функции почек требуется коррекция их дозы. Доза линаглиптина при назначении пациенту с нарушением функции почек коррекции не требует.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 следует с осторожностью применять при тяжелой печеночной недостаточности (кроме саксаглиптина и линаглиптина). Препараты данной группы противопоказаны при кетоацидозе; беременности и лактации.

Все ингибиторы дипептидилпептидазы-4 обладают высоким уровнем сердечно-сосудистой безопасности. Одним из крупнейших исследований на этот счет стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR (16 492 пациента с сахарным диабетом 2-го типа), в котором была показана сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина. Согласно полученным результатам, частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов, получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста.

Сердечно-сосудистая безопасность ситаглиптина была доказана в рамках исследования TECOS, включившего 14 671 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

В исследовании EXAMINE, включившем 5380 пациентов с СД 2-го типа и острым коронарным синдромом в анамнезе, не было обнаружено никаких отличий по частоте развития серьезных сердечно-сосудистых событий между пациентами, получавшими алоглиптин и плацебо.

Сердечно-сосудистая безопасность линаглиптина получила подтверждение в рамках исследования CAROLINA, включившего 5847 пациентов с СД 2-го типа.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

В нашей стране одобрено для применения 4 препарата данной группы: эксенатид, лираглутид, ликсисенатид и дулаглутид (в Соединенных Штатах Америки также зарегистрирован альбиглутид).

Первым зарегистрированным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 стал эксенатид - синтетический аналог эксендина-4, имеющий 50% идентичность с нативным глюкагоноподобным пептидом-1.

В сравнении с плацебо агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 снижают уровень гликированного гемоглобина в среднем примерно на 1% (0,8-1,8%), но это снижение в значительной степени зависит от наименования препарата, дозы, исходного показателя гликированного гемоглобина и текущей терапии.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 короткого действия - преимущественно прандиальные агенты, тогда как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 длительного действия способствуют нормализации как гликемии натощак, так и гликемии после еды.

Международное непатентованное наименование

Суточная доза и режим введения

Эксенатид

5-10 мкг 2 раза в сутки

Лираглутид

0,6-1,8 мг 1 раз в сутки

Ликсисенатид

10-20 мкг 1 раз в сутки

Дулаглутид

1,5 мг 1 раз в неделю

0,75 мг 1 раз в неделю при монотерапии и пациентам старше 75 лет

На фоне терапии агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 отмечаются следующие эффекты, потенциально способные улучшать течение сахарного диабета 2-го типа:

♦ глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина;
♦ глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью;
♦ замедление опорожнения желудка;
♦ уменьшение потребления пищи;
♦ снижение массы тела (согласно данным метаанализа 21 исследования, снижение массы тела составило от −0,2 до −7,2 кг, причем более высокие дозы коррелировали с более выраженным снижением массы тела);
♦ потенциальный протективный эффект в отношении β-клеток ( в частности улучшение индекса HOMA 2% B);
♦ снижение артериального давления (АД).

Из побочных эффектов агонистов глюкагоноподобного пептида-1 можно выделить: желудочно-кишечный дискомфорт. Поскольку в исследованиях описаны случаи развития острого панкреатита на фоне терапии агонистами глюкагоноподобного пептида-1, врач должен более тщательно отслеживать симптомы данного заболевания у лиц на терапии агонистами глюкагоноподобного пептида-1. Все агонисты глюкагоноподобного пептида-1 можно применять при хронической болезни почек 1-3-й стадии.

Поскольку агонисты глюкагоноподобного пептида-1 имеют пептидную структуру, описаны случаи образования антител к препаратам данного класса. Чаще всего это явление наблюдается на фоне терапии эксенатидом, около 36,7% пациентов, получающих его 2 раза в день, имеют в крови антитела к препарату. У носителей антител выше частота местных реакций (в месте введения препарата). При высоких титрах антител эффективность терапии агонистами глюкагоноподобного пептида-1 существенно снижается.

Таким образом, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 обладают целым рядом несомненных преимуществ: выраженным сахароснижающим действием в сочетании с крайне низким риском гипогликемий, потенциальной способностью снижать массу тела и улучшать показатели АД.

Основной недостаток препаратов данной группы - инъекционный способ введения. У многих пациентов присутствует психологический барьер перед необходимостью введения препарата самостоятельно 1-2 раза в сутки. Существенно улучшило ситуацию создание пролонгированных форм агонистов глюкагоноподобного пептида-1 с возможностью введения 1 раз в неделю. В настоящее время в нашей стране зарегистрирован только 1 такой препарат - дулаглутид. Молекула препарата модифицирована в целях уменьшения иммуногенности, что потенциально снижает риск образования специфических антител на фоне терапии. Препарат продемонстрировал высокую эффективность: снижение гликированного гемоглобина на фоне его приема в исследованиях составляло от 0,78 до 1,64%. Риск гипогликемии был крайне низким и сопоставим с таковым у других агонистов глюкагоноподобного пептида-1.

Место инкретиномиметиков в современных рекомендациях по управлению сахарным диабетом 2-го типа

В современных алгоритмах по управлению сахарным диабетом стратификация лечебной тактики осуществляется в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина.

Так, при показателе в диапазоне от 6,5 до 7,5% рекомендована монотерапия сахароснижающими препаратами. При этом предпочтение следует отдавать средствам с минимальным риском гипогликемий, к которым относятся как ингибиторы дипептидилпептидазы-4, так и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Таким образом, в настоящее время препараты инкретинового ряда, являются препаратами выбора для инициации сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа.

В случае наличия ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны агонисты глюкагоноподобного пептида-1 в связи с эффективным снижением массы тела и уровня систолического АД.

При недостижении целевых показателей гликемического контроля на текущей терапии, а также при исходном гликированном гемоглобине выше 7,5% рекомендовано инициировать терапию комбинацией препаратов. В данном случае препараты инкретинового ряда могут использоваться в сочетании практически со всеми классами сахароснижающих средств. Нерациональными считаются лишь комбинации агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 с ингибиторами дипептидилпептидазы-4, также не рекомендуется одновременное использование различных наименований одного класса препаратов (2 ингибитора дипептидилпептидазы-4 или 2 агониста глюкагоноподобного пептида-1).