Антиагреганты 

8 (938) 533-62-92

АНТИАГРЕГАНТЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ
Уменьшать агрегацию тромбоцитов способны многие ЛС, однако на практике используют только препараты с доказанной клинической эффективностью.


Основные группы антиагрегантов
АСК.
Производные тиенопиридина [клопидогрел (плавикс), тиклопидин].
Дипиридамол.
Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).


МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Антиагреганты препятствуют тромбообразованию за счет угнетения функциональной активности тромбоцитов.


Ацетилсалициловая кислота.
Она избирательно и необратимо инактивирует фермент циклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на первую изоформу циклооксигеназы, что сопровождается прекращением образования тромбоксана А2 в циркулирующих в крови тромбоцитах, который обладает проагрегантным и сосудосуживающим действием. Образование тромбоксана А2 прекращается на весь период жизни тромбоцитов (7–10 сут).

Производные тиенопиридина. Их метаболиты, образующиеся с участием ферментов, входящих в систему цитохрома Р-450, при прохождении препаратов этой группы через печень необратимо изменяют рецептор 2PY12 на мембране тромбоцитов, что нарушает связь данных рецепторов с аденозиндифосфатом и сопровождается угнетением агрегации тромбоцитов.

Дипиридамол угнетает фосфодиэстеразу тромбоцитов, стимулируя накопление в них циклического аденозинмонофосфата,
обладающего антиагрегантным действием.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами. Абциксимаб образует неспецифичное и достаточно стойкое соединение с гликопротеином IIb/IIIa. Тирофибан и эптифибатид избирательно блокируют гликопротеины IIb/IIIa по конкурентному механизму.

ФАРМАКОКИНЕТИКА


Ацетилсалициловая кислота.
Антиагрегационное действие мало зависит от системной биодоступности. При использовании низких доз препарата антитромбоцитарное действие нарастает медленно. При назначении достаточно высоких доз (не менее 160 мг) выраженный антиагрегационный эффект развивается в первые 1–2 ч. Кишечнорастворимая оболочка задерживает высвобождение действующего вещества до поступления таблетки в тонкую кишку, где АСК подвергается гидролизу в щелочной среде. У форм с кишечнорастворимой оболочкой замедляется абсорбция, снижается биодоступность и антиагрегационный эффект развивается через 3–4 ч. После отмены препарата антиагрегантный эффект прекращается через 7–10 сут.

Производные тиенопиридина. После приема пищи биодоступность тиклопидина увеличивается примерно на 20%, после антацида — снижается на 20%. На абсорбцию клопидогрела прием пищи и антацидов не влияет. Необходимость предварительного метаболизма производных тиенопиридина приводит к задержке появления их антитромбоцитарного действия. Для достижения необходимого антиагрегационного действия при использовании невысоких (стандартных поддерживающих) доз клопидогрела требуется от 3 до 7 сут, тиклопидина — 4–11 сут. Для достижения более быстрого действия используют нагрузочную дозу [300–600 мг клопидогрела (плавикса), 500 мг тиклопидина].
После отмены клопидогрела агрегация тромбоцитов постепенно восстанавливается в пределах 5–8 сут, после отмены тиклопидина — 5–10 сут.


Дипиридамол.
После приема пищи биодоступность препарата уменьшается. В настоящее время используются лекарственные формы дипиридамола с замедленным высвобождением и улучшенной биодоступностью. Его выведение осуществляется преимущественно с желчью.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Период полувыведения абциксимаба составляет около 30 мин. Для поддержания его постоянной концентрации в крови необходима внутривенная инфузия. Антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго (до 70% IIb/IIIa тромбоцитарных рецепторов остаются неактивными через 12 ч после внутривенного введения). Антиагрегантное действие тирофибана и эптифибатида зависит от их концентрации в плазме крови. Оно достаточно быстро исчезает после прекращения внутривенной инфузии препаратов.

ПОКАЗАНИЯ
Препараты используют в дозах, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых клинических исследованиях.
Важно!
В широкой клинической практике в настоящее время отсутствует необходимость осуществлять индивидуальную оценку выраженности антитромбоцитарного действия препаратов этой группы и подбирать ЛС или их дозы с учетом оценки агрегации тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота
Первичная и вторичная профилактика тромботических осложнений атеросклероза.
ОКС.
Острый ишемический инсульт сосудистого происхождения или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
Чрескожные коронарные вмешательства.
Операция шунтирования коронарных артерий.
Профилактика тромбоэмболических осложнений ФП у больных с невысоким риском или при наличии противопоказаний к антагонистам витамина К (АВК).


Принципы подбора дозы.
Для быстрого начала действия ЛС у больных, в последние дни регулярно не принимавших АСК, первую дозу препарата 160–325 мг следует разжевать и проглотить или принять в растворенном виде. При этом необходимо использовать лекарственную форму, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой. Если нельзя принять препарат внутрь (рвота, невозможность глотать), его допустимо вводить внутривенно или в свечах ректально.
Первый месяц ИМ или ишемического инсульта (наименьшая изученная доза — 160 мг в сутки).
Вторичная профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (наименьшая доза — 50 мг в сутки, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза другой локализации — 75 мг в сутки).
ФП (наименьшая доза — 75 мг в сутки). Для длительного применения рекомендуют принимать не более 100 мг препарата в сутки.


Клопидогрел (плавикс)
Препарат назначают отдельно или в сочетании с АСК для лечения и длительной профилактики сосудистых осложнений (ишемический инсульт, ИМ, тромбоз коронарного стента, сосудистая смерть).
Монотерапия.
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
Недавно перенесенный ИМ (начало лечения от нескольких дней до 35 сут).
Недавно перенесенный некардиоэмболический ишемический инсульт (начало лечения от 1 нед до 6 мес).
Сочетание с ацетилсалициловой кислотой.
ОКС.
Стентирование коронарных артерий.


Принципы подбора дозы
Препарат назначают вне зависимости от приема пищи.
Нагрузочная доза 300 мг. Препарат в этой дозе назначают при ОКС, а также стентировании коронарных артерий в случаях, когда вмешательство предполагают выполнять не менее чем через 6 ч (лучше назначить не менее чем за 1 сут до инвазивного вмешательства).
Нагрузочная доза 600 мг. В этой дозе препарат используют, когда коронарное стентирование предполагают выполнять не менее чем через 2 ч.
В последующем клопидогрел (плавикс) назначают внутрь в дозе 75 мг в сутки.


Тиклопидин
Монотерапия.
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
Некардиоэмболический ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
Нестабильная стенокардия.
Сочетание с ацетилсалициловой кислотой.
Стентирование коронарных артерий.
Принципы подбора дозы
Препарат необходимо принимать во время еды. Первая нагрузочная доза ЛС должна составлять 500 мг. В последующем препарат принимают внутрь по 250 мг 2 раза в сутки.


Дипиридамол
Монотерапия или сочетание с ацетилсалициловой кислотой: вторичная профилактика ишемического некардиоэмболического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (доказательства эффективности получены при использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением).
Принципы подбора дозы
Форму продленного действия назначают по 200 мг 2 раза в сутки.


Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
Профилактика тромботических осложнений при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях.
Раннее лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (тирофибан, эптифибатид).


Принципы подбора дозы


Абциксимаб.
Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсно вводят 0,25 мг на 1 кг массы тела с немедленным началом инфузии 0,125 мкг на 1 кг массы тела в минуту (не более 10 мкг в минуту). Инфузию начинают за 10–60 мин до процедуры, продолжают во время ее выполнения и в последующие 12 ч.
ОКС без стойких подъемов сегмента ST
на ЭКГ: введение можно начинать в пределах 24 ч до чрескожного вмешательства на коронарных артериях и продолжать 12 ч после него.


Тирофибан.
ОКС без стойких подъемов сегмента ST
на ЭКГ: внутривенно вводят 0,4 мкг на 1 кг массы тела в минуту в течение 30 мин, затем — 0,1 мкг на 1 кг массы тела в минуту
в течение 48–108 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 12–24 ч).
У больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу уменьшают наполовину.
Эптифибатид.
Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсно вводят 180 мкг на 1 кг массы тела с немедленным началом инфузии 2 мкг на 1 кг массы тела в минуту, через 10 мин — второй болюс 180 мкг на 1 кг массы тела. Инфузию необходимо начинать до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 18–24 ч.
ОКС без стойких подъемов сегмента ST
на ЭКГ: внутривенно болюсом вводят 180 мг на 1 кг массы тела, затем
продолжают инфузию 0,2 мкг на 1 кг массы тела в ми
нуту в течение 72–96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях — продолжают в течение 18–24 ч).
У больных с клиренсом креатинина <50 мл/мин скорость инфузии необходимо уменьшить до 1 мкг на 1 кг массы тела в минуту.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ


Общие противопоказания
Индивидуальная непереносимость (аллергия, гиперчувствительность).
Геморрагические диатезы.
Продолжающееся серьезное кровотечение.
Высокий риск возникновения кровотечения (эрозивноязвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, геморрагический инсульт).


Ацетилсалициловая кислота
Тяжелая печеночная недостаточность.
Нежелательно использовать:
при кормлении грудью;
у детей и подростков в возрасте до 16 лет (возможность возникновения синдрома Рейе);
одновременно с другими НПВС и глюкокортикоидами.

Производные тиенопиридина
Тяжелая печеночная недостаточность.
Нейтропения.
Тромбоцитопения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в анамнезе.
Беременность (тиклопидин).
Кормление грудью (клопидогрел).


Дипиридамол
ОКС.
Распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий.
Субаортальный стеноз.
Декомпенсированная сердечная недостаточность.
Выраженная артериальная гипотензия.
Тяжелая АГ.
Тяжелые аритмии.
ХОБЛ.
Хроническая почечная или печеночная недостаточность.


Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
Кровотечение в предшествующий месяц.
Крупное хирургическое вмешательство или травма в предшествующие 6 нед.
Цереброваскулярное событие в предшествующие 30 сут (тирофибан, эптифибатид) или 2 года (абциксимаб).
Геморрагический инсульт в анамнезе.

Использование непрямых антикоагулянтов (НАКГ) (МНО >1,2).
Содержании тромбоцитов в крови менее 100 тыс. в 1 мм3
.
Патологические процессы в полости черепа (новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма).
Тяжелая неконтролируемая АГ.
Тяжелая почечная недостаточность (абциксимаб, эптифибатид).
Кормление грудью.
Эптифибатид противопоказан при клиренсе креатинина <30 мл/мин.


ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ


Ацетилсалициловая кислота
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, реже эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение). Риск желудочно-кишечного кровотечения удваивается при использовании препарата в дозе 50 мг/сут и растет по мере ее увеличения. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения встречаются достаточно редко (1–2 случая на каждую 1 тыс. леченых больных без язвенного анамнеза в год).
Первичная профилактика не показана.
Вторичная профилактика. После заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, возникшей на фоне приема АСК и осложнившейся кровотечением, возможно возобновление приема низких доз препарата (до 100 мг в сутки) в сочетании с ингибиторами протонной помпы (например, лансопразолом в дозе 30 мг в сутки или эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки). Обязательное условие успешности профилактики — исходное отсутствие или успешная эрадикация Helicobacter pylori.
Другие побочные реакции: иные кровотечения, аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и почек (редко).


Производные тиенопиридина
Кровотечения (ожидаемая частота кровотечений сопоставима с их частотой при использовании низких доз АСК).
Цитопении. В первые 3 мес после начала применения тиклопидина возможно развитие нейтропении, тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии. При назначении клопидогрела (плавикса) эти осложнения возникают намного реже. Отмена препаратов обычно приводит к нормализации уровня форменных элементов крови.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — редкое, но крайне тяжелое осложнение, которое обычно развивается в первые 3 мес после начала приема тиклопидина, а также в первые 2 нед после начала приема клопидогрела
(очень редко, примерно 1 случай на 200 тыс., получавших препарат).
Клиническая картина характеризуется неврологическими симптомами, проявлениями геморрагического диатеза и изменениями лабораторных показателей.
Лечение. Необходима немедленная отмена производных тиенопиридина, эффективен плазмаферез.
Профилактика. Необходимо выполнять развернутый анализ крови каждые 2 нед на протяжении первых 3 мес использования тиклопидина, а также желательно хотя бы однократно при приеме клопидогрела.
Возможны другие более редкие осложнения.
При плановых хирургических вмешательствах, когда антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием клопидогрела необходимо прекратить за 5–7 сут до операции, тиклопидина — за 7–10 сут.


Дипиридамол
При приеме препарата возможны следующие осложнения: тошнота, головокружение, головная боль; миалгия, артериальная
гипотензия, прилив крови к лицу, сердцебиение; редко отмечают утяжеление симптомов ИБС, мигрени, а также развитие тромбоцитопении.


Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
Кровотечения возникают наиболее часто.
Профилактика. Их риск можно уменьшить, если не использовать избыточные дозы препаратов гепарина и выполнять инвазивные процедуры достаточно быстро.
Лечение. Для срочного устранения антитромбоцитарного действия обычно достаточно отмены тирофибана и эптифибатида; при использовании абциксимаба может потребоваться переливание свежих тромбоцитов.
Тромбоцитопения может появиться в первые часы после начала введения препаратов этой группы и обычно исчезает после их отмены. Для своевременного выявления этого осложнения необходимо определять содержание тромбоцитов в крови до начала лечения, через 2–6 и 12–24 ч, затем ежедневно.
Показания к прекращению введения препаратов: необходимость проведения тромболитической терапии, необходимость выполнения внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК), хирургического вмешательства на сердце, возникновение серьезного кровотечения из сосудов, не поддающихся прижатию, выраженная тромбоцитопения.


ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ


Ацетилсалициловая кислота.
Антитромбоцитарный эффект уменьшается при одновременном использовании ибупрофена и, возможно, напроксена. Ульцерогенное действие увеличивается при сочетании с другими антиагрегантами (кроме дипиридамола), НПВС, глюкокортикоидами и алкоголем.


Дипиридамол.
Препарат усиливает действие вазодилататоров, антигипертензивных ЛС. Следует избегать совместного назначения с антацидами. Производные метилксантина могут ослабить сосудорасширяющее действие дипиридамола.