Сердечные гликозиды 

8 (938) 533-62-92

Сердечные гликозиды

Основной препарат из класса сердечных гликозидов в современной кардиологии — дигоксин (производное шерстистой наперстянки).


Дигоксин

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Положительное инотропное действие.
Сердечные гликозиды замедляют активное выведение Na+
и способствуют его накоплению в цитоплазме кардиоцитов, из-за чего в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Сa2+ (при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет выше, что сопровождается повышением сократимости миокарда).

Отрицательное хронотропное и батмотропное действие
В пределах терапевтического диапазона сердечные гликозиды:
уменьшают автоматизм клеток СА- и АВ-узлов;
повышают их наибольший диастолический потенциал (это объясняют повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса);
удлиняют эффективный рефрактерный период АВ-узла;

снижают скорость АВ-проведения.

В концентрациях, превосходящих терапевтический уровень, сердечные гликозиды вызывают:
синусовую брадикардию;
в ряде случаев остановку синусового узла;
замедление АВ-проводимости, вплоть до АВ-блокады;
повышение симпатического тонуса;
увеличение автоматизма (проаритмогенное действие токсичных доз сердечных гликозидов);
возникновение наджелудочковых и желудочковых аритмий (вплоть до ФЖ).


Нейромодуляторное действие.
Дигоксин принимает участие в подавлении избыточно активированных нейрогуморальных систем.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
При нормальной функции почек (при СКФ
60 мл/мин) период полувыведения дигоксина составляет 36–48 ч. В этом случае дигоксин можно назначать 1 раз в сутки. Наибольшая концентрация препарата в сыворотке крови достигается на 8-е сутки. Дигоксин элиминируется из организма в неизмененном виде из-за большого объема распределения (4–7 л на 1 кг массы тела). Он плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа. Препарат преимущественно накапливается в скелетных мышцах, но не в жировой ткани, поэтому дозу пересчитывают на величину тощей массы тела. Биодоступность препарата в таблетках составляет 70–80%. У 10% людей в кишечнике присутствуют Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивные метаболиты (характерна рефрактерность к обычным или несколько увеличенным дозам препарата, принимаемым внутрь). При внутривенном введении дигоксин начинает действовать через 20 мин. Наибольшее действие отмечают через 3–4 ч.

ПОКАЗАНИЯ
Тахисистолическая форма ФП.
Хроническая сердечная недостаточность.
Сердечные гликозиды клинически высокоэффективны у пациентов с ХСН, синусовым ритмом и фракцией выброса 35%.
Клинический эффект наиболее выражен у больных с тяжелой ХСН (ФК III–IV по NYHA);
Дигоксин уменьшает заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, но не влияет на выживаемость больных.
Влияние дигоксина на клиническую картину и уровень фракции выброса не взаимосвязано.
При синусовом ритме дигоксин — лишь пятый препарат после ингибиторов АПФ, β
-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона и диуретиков. Его применение требует осторожности, особенно у больных с коронарной патологией.


Выбор подходящей дозы дигоксина
С периода наибольшей концентрации препарата в крови (на 8-е сутки) наступает состояние равновесия, когда назначаемая доза препарата равна выводимой из организма. До наступления состояния равновесия ежедневную назначаемую дозу принято считать насыщающей. С момента наступления состояния равновесия ежедневную дозу считают поддерживающей.
Концентрация препарата в крови и смертность имеют прямую зависимость.
В группе больных с наименьшей концентрацией препарата (
0,5 нг/мл) уровень смертности незначительный (ниже среднего уровня смертности на 6,3%); примерно таким же он остается, пока концентрация препарата не достигнет 1 нг/мл. При концентрации 1 нг/мл начинается рост смертности, при ее удвоении (т.е. достижении 2 нг/мл) смертность превосходит средний уровень в 1,8 раза.
Безопасного уровня концентрации достигают при назначении 0,25 мг препарата в сутки. Больным с массой тела более 85 кг дигоксин назначают в дозе менее 0,375 мг в сутки, с массой тела менее 55 кг — менее 0,125 мг в сутки. При развитии у больного хронической почечной недостаточности дозу дигоксина снижают соответственно снижению СКФ. Пожилым больным дозу дигоксина следует изначально снижать до 0,0625–0,125 мг в сутки. У женщин интоксикации возникают чаще (по-видимому, из-за меньшей тощей массы тела), поэтому дозу препарата следует снижать. Продолжительность лечения должна соответствовать продолжительности течения болезни. В первые 8 дней лечения
необходимо записывать ЭКГ или проводить холтеровское мониторирование на предмет выявления нарушений ритма и проводимости. «Корытообразное» снижение сегмента
ST
— признак высокого уровня концентрации препарата в крови (дозу дигоксина целесообразно снизить). После 8-го дня приема препарата контроль за состоянием больного носит обычный характер.

Зависимость смертности от концентрации дигоксина в крови у больных с хронической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом.

sg

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Даже при использовании невысоких доз (до 0,25 мг в сутки) сохраняется риск развития побочных эффектов (наджелудочковые аритмии возникают в 2–3 раза, АВ-блокады — в 2,5 раза чаще), что обусловливает особую осторожность при назначении дигоксина больным с ИБС, ХСН. При передозировке дигоксина развивается гликозидная интоксикация.

Клинические проявления гликозидной интоксикации

Формы Клинические проявления
Психические Спутанность сознания, утомляемость, недомогание,
дурнота, нарушение сна
Зрительные Нечеткость зрения, ксантопсия (предметы кажутся
окрашенными в желтый цвет), видение ореола вокруг
светящихся предметов
Желудочно-кишечные Снижение аппетита, тошнота, рвота, различные боли в
животе
Дыхательные Усиление вентиляции легких
Аритмии (экстрасистолия) Предсердные, из АВ-узла, желудочковые
Нарушения проводимости СА- и АВ-блокады

 

Наиболее частые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы:
экстрасистолия (из АВ-узла и желудочковая);
АВ-блокада I степени;
синусовая брадикардия;
ускоренный АВ-ритм.
В этих случаях необходимо обычное снижение дозы препарата.

Тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы:
выраженная синусовая брадикардия;
СА-блокады;
АВ-блокады II и III степени.

В данном случае необходимо введение атропина, иногда — установка кардиостимулятора.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами
В обычных случаях при интоксикации внутривенно капельно вводят 2–4 г калия хлорида (2–4% раствор). Возможно назначение панангина(50 мл).
Антиаритмические лекарственные средства.
При опасных для жизни нарушениях ритма целесообразно назначать лидокаин и фенитоин. Эти препараты не влияют на АВ-проводимость. Наиболее эффективно
болюсное введение раствора лидокаина с последующим капельным введением.
Амиодарон для устранения нарушения ритма следует назначать с осторожностью, поскольку он повышает концентрацию дигоксина. С еще большей осторожностью следует относиться к β-адреноблокаторам, резко замедляющим АВ-проводимость, что крайне опасно при гликозидной интоксикации.
Кардиоверсия повышает риск новых тяжелых аритмий, в связи с чем ее применяют только по жизненным показаниям.
Антидигоксин (Fab-фрагменты антител барана к дигоксину). Дозу рассчитывают на основе общей принятой дозы дигоксина или его концентрации в организме. Антидигоксин вводят в течение 30–60 мин (внутривенно).
Расчет содержания дигоксина в организме.
– При остром отравлении: содержание (мг) = принятое внутрь количество (мг)
×
0,5 (средняя биодоступность).
– При длительном приеме: содержание (мг) = (СК
×
ОР× М)/1000, где СК — сывороточная концентрация дигоксина (нг/мл); ОР — объем распределения (5,6 л/кг); М — масса тела (кг).
Расчет дозы антидигоксина. Доза антидигоксина (мг)= (50 000 × СД)/МД, где 50 000 — молекулярная масса антидигоксина; СД — содержание дигоксина в организме (мг); МД — масса дигоксина.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Совместный прием других ЛС влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, что иногда увеличивает риск гликозидной интоксикации, а в ряде случаев требует увеличения дозы.

Фармакологические эффекты при взаимодействии дигоксина с другими препаратами

Препараты Механизм взаимодействия Необходимые действия
β-Адреноблокаторы,
верапамил, дилтиазем
Замедление СА- и АВ
проведения, снижение
автоматизма
Контроль ЭКГ для
обнаружения блокад

 

Фармакотерапия

Препараты Механизм взаимодействия Необходимые действия
Диуретики, влияющие
на уровень К
+
Снижение концентрации
К
+
, повышение
автоматизма, усиление
тормозящего действия
дигоксина на Na
+– K+
-
аденозинтрифосфат
синтетазу
Контроль ЭКГ для
обнаружения аритмий,
обусловленных гликозидной
интоксикацией
Адреномиметики Повышение автоматизма Повторная запись ЭКГ
для своевременного
обнаружения аритмий
β-Адреноблокаторы,
верапамил, дилтиазем
Снижение силы сокращения
миокарда
Оценка фракции
выброса; отмена БКК,
β
-адреноблокаторов
(или снижение дозы),
требующая у больных с ХСН
специального обсуждения

 

Фармакокинетические взаимодействия дигоксина (по Гудману)

Препараты Механизм
взаимодействия
Изменение
сывороточной
концентрации
дигоксина
Необходимые действия
Колестирамин,
неомицин,
сульфасала
зин
Снижение всасывания
дигоксина
Снижение на 25% Осуществить прием
дигоксина за 8 ч до
приема препаратов
Антациды Неизвестен Снижение на 25% Назначать препараты в
разное время
Отруби Снижение всасывания
дигоксина
Снижение на 25% Назначать препараты в
разное время
Пропафенон,
хинидин,
верапамил,
амиодарон
Снижение почечного
клиренса дигоксина и
объема распределения
Повышается на
70–100% (!)
Снизить дозу дигоксина
на 50%; целесообразен
контроль сывороточной
концентрации
Левотироксин
натрия
Повышение объема
распределения и
почечного клиренса
Снижается
(степень снижения
разная)
Целесообразен
контроль сывороточной
концентрации
Эритромицин,
омепразол,
тетрациклин
Усиление всасывания
дигоксина
Повышается на
40–100% (!)
Целесообразен
контроль сывороточной
концентрации
Сальбутамол Повышение объема
распределения
дигоксина
Снижается на 30% Целесообразен
контроль сывороточной
концентрации
Каптоприл,
дилтиазем,
нифедипин,
нитрендипин
Умеренное снижение
клиренса и объема
распределения
Повышается
(степень
повышения
разная)
Целесообразен
контроль сывороточной
концентрации
Циклоспорин Из-за нарушения
функции почек
снижает клиренс
креатинина
Повышается
(степень
повышения
разная)
Контроль сывороточной
концентрации
желателен при
снижении СКФ