b-адреноблокаторы 

8 (938) 533-62-92

b-адреноблокаторы

Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы — группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы.


КЛАССИФИКАЦИЯ


В зависимости от избирательности действия
Неселективные. Они действуют в одинаковой степени на β1- и β2-адренорецепторы (например, пропранолол).
• Селективные. Они действуют преимущественно на β
1
-адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.).


В зависимости от наличия внутренней симпатомиметической активности и блокады других типов рецепторов
• β
-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Они способны одновременно оказывать стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему.
• β
-Адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности.
• β-Адреноблокаторы с α
1
-адреноблокирующей активностью. Препараты обладают дополнительным сосудорасширяющим действием (карведилол).
• β
-Адреноблокаторы, способные образовывать оксид азота (небиволол).

В зависимости от растворимости в жирах
Липофильные (метопролол, пропранолол, бисопролол, карведилол).
Гидрофильные (тимолол, соталол, атенолол).


В зависимости от продолжительности действия
: продленного действия, средней и короткой продолжительности действия.


МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
За счет блокады β1
-адренорецепторов в сердце они предотвращают кардиотоксическое действие катехоламинов, снижают ЧСС, сократимость миокарда и АД, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда при их назначении также обусловлено удлинением диастолы и «обратным коронарным обкрадыванием» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда.
Селективность действия
β
-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она почти всегда уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы. Ранее внутреннюю симпатомиметическую активность рассматривали как полезное свойство, однако ее наличие ухудшает прогноз заболевания, поэтому препараты, обладающие этим свойством, в настоящее время не используют. Не установлено никакой зависимости между способностью того или иного препарата растворяться в жирах и оказывать побочные действия. Выраженность блокады β1-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния препаратов на прогноз ССЗ.


Основные фармакологические эффекты
• β
-Адреноблокаторы оказывают выраженное антиангинальное действие. Они уменьшают количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшают переносимость ФН, снижая при этом выраженность ишемии миокарда.
• β
Антигипертензивное действие. -Адреноблокаторы способны снижать САД и ДАД.
Антиаритмическое действие. Наиболее важный электрофизиологический эффект β
-адреноблокаторов — угнетение автоматизма клеток водителей ритма (пейсмекеров), прежде всего синусового узла. Они также способны замедлять АВпроводимость. Противоишемическое действие препаратов этого класса способствует торможению механизма re-entry в миокарде. ЭКГ-изменения под влиянием β-адрено блокаторов заключаются в уменьшении ЧСС и удлинении интервала P–Q. Ширина комплекса QRS и продолжительность интервала Q–T не изменяются.


Клиническое значение
•  Постинфарктный период, стенокардия напряжения. β -Адреноблокаторы улучшают прогноз жизни (улучшение выживаемости на 20–25%) у больных, перенесших ИМ, со стенокардией напряжения за счет профилактики ВСС, а также ИМ. Положительное действие оказывают пропранолол, метопролол, тимолол и карведилол. Препараты оказывают свое действие независимо от возраста, расовой принадлежности, наличия заболеваний легких, СД, величины АД, фракции выброса ЛЖ, ЧСС, функции почек и характера лечения на госпитальном этапе (включая реваскуляризацию миокарда).
• 
Острый инфаркт миокарда. β -Адреноблокаторы ограничивают размер ИМ, сокращают частоту жизнеугрожающих аритмий, устраняют ишемический дискомфорт в грудной клетке и снижают смертность, включая ВСС.
• 
Артериальная гипертензия. β -Адреноблокаторы обладают меньшей эффективностью по влиянию на прогноз у больных с АГ без ИБС, ХСН, чем антигипертензивные ЛС других классов.
Влияние на течение сердечной недостаточности. -β Адреноблокаторы (метопролол CR/ZOK, бисопролол, карведилол, небиволол) при лечении ХСН вне зависимости от ее происхождения в дополнение к ингибиторам АПФ и диуретикам существенно улучшают выживаемость (профилактика общей смертности, ВСС, а также смерти вследствие прогрессирования сердечной недостаточности) и самочувствие
больных даже при значительном снижении сократительной способности миокарда. При лечении ХСН допустимо назначение только указанных препаратов.
• 
Профилактика осложнений у больных при операциях на сердце и сосудах и других оперативных вмешательствах. β-Адреноблокаторы существенно улучшают прогноз жизни больных (снижение смертности от всех причин), которым выполняют те или иные операции на сердце или сосудах, а также некардиохирургические вмешательства, особенно с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
β
-Адреноблокаторы могут иметь существенные отличия.

Основные свойства используемых β-адреноблокаторов

Препарат Наличие
β1
-селективности
Наличие внутренней
симпатомиметической
активности
Наличие сосудо
расширяющих
свойств
T 1/2, ч
Атенолол Да Нет Нет 6–9
Бетаксолол Да Нет Нет 16–22
Бисопролол Да Нет Нет 7–15
Карведилол Нет Нет Да 6
Метопролол Да Нет Нет 3–7

Фармакотерапия

Препарат Наличие
β1
-селективности
Наличие внутренней
симпатомиметической
активности
Наличие сосудо
расширяющих
свойств
T 1/2, ч
Надолол Нет Нет Нет 10–24
Небиволол Да Нет Да 10
Пиндолол Нет Да Нет 2–4
Пропранолол Нет Нет Нет 2–5
Соталол Нет Да Нет 7–15
Тимолол Нет Нет Нет 2–4
Эсмолол Да Нет Нет 9 мин

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от продолжительности действия
• β
-Адреноблокаторы продленного действия можно принимать 1 раз в сутки (надолол, бисопролол, бетаксолол). Для некоторых β-адреноблокаторов (в первую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, позволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномерный эффект.
Первоначально была предложена форма метопролола тартрата продленного действия с продолжительностью действия около 24 ч. Такие лекарственные формы содержат метопролола тартрат в виде нерастворимого или гидрофильного матрикса (например, эгилок-ретард).
Для того чтобы действие метопролола было еще более равномерным, создали специальную лекарственную форму замедленного высвобождения (метопролол CR/ZOK — препарат контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка), в которой метопролол использовали в виде сукцината.
Фармакокинетические исследования показали, что после приема 1 таблетки метопролола CR/ZOK в 100 мг равномерная концентрация метопролола в крови поддерживалась на уровне 100 нмоль/л не менее 24 ч, что достаточно для оказания необходимой блокады β-адренорецепторов, а также обусловливает лучшую его переносимость и предотвращает ряд нежелательных эффектов.
• β
-Адреноблокаторы средней продолжительности действия. Эффект обычных таблеток метопролола тартрата продолжается от 8 до 10 ч, поэтому их необходимо назначать 2 или даже 3 раза в сутки.
• β
-Адреноблокаторы короткого действия. К наиболее короткодействующим препаратам относят эсмолол. Его антиангинальный и антигипертензивный эффекты продолжаются всего 10–20 мин после прекращения инфузии.

ПОКАЗАНИЯ
Стенокардия напряжения.
Выбор дозы. Необходимо достигать отчетливой блокады β-адренорецепторов, о которой можно судить по уменьшению ЧСС в состоянии покоя. Целевое значение ЧСС при лечении β-адреноблокаторами — 55–60 в минуту. У больных с тяжелой стенокардией можно добиваться ЧСС и менее 50 в минуту при условии отсутствия неприятных ощущений и нарушений проводимости сердца.
У больных без ХСН β
-адреноблокаторы можно сразу назначать в тех дозах, которые в среднем эффективны у большинства больных, а затем в зависимости от реакции увеличивать ее или снижать.
Выбор препарата. Основной довод (кроме способности уменьшать ЧСС) в пользу того или иного препарата — хорошая его переносимость и возможность назначения 1 раз в сутки. Таким требованиям отвечают селективные β-адреноблокаторы, способные поддерживать эффект в течение не менее 24 ч.
Проведение нагрузочных проб. Перед их проведением у больных с подозрением на наличие ИБС β-адреноблокаторы (и другие антиишемические препараты) следует временно отменить за четыре периода полувыведения (обычно это составляет 48 ч). Для профилактики синдрома отмены β-адреноблокаторы следует отменять постепенно.
Острый инфаркт миокарда.
Во время острой фазы ИМ назначение
β
-адреноблокаторов внутрь показано всем больным без противопоказаний к их приему.
Показания к внутривенному введению β
-адрено блокаторов:
– сохранение после введения наркотических анальгетиков ишемического дискомфорта в грудной клетке;
– повторные эпизоды ишемии миокарда;
– неконтролируемая АГ;
– тахикардия, тахиаритмии.
Зарегистрированные препараты в России: пропранолол, эсмолол, метопролол.
Вторичная профилактика после инфаркта миокарда.
Наибольшую пользу при долгосрочном лечении удается достичь у больных с высоким риском сердечнососудистых осложнений (после крупноочаговых или передних ИМ). Польза от назначенияβ-адреноблокаторов
при СД значительно больше, чем при его отсутствии, а риск осложнений незначителен.
Хотя раньше считали, что наличие относительных противопоказаний у некоторых больных может препятствовать назначению β-адреноблокаторов, снижение смертности и частоты повторных ИМ может превышать возможный риск даже у больных с СД 1-го типа, ХОБЛ, тяжелым атеросклерозом артерий нижних конечностей, увеличением интервала P–Q до 0,24 с. Однако такие больные требуют пристального наблюдения и отмены или уменьшения дозы препарата в случае развития побочных эффектов.
Выбор препарата. Благоприятное влияние на прогноз жизни доказано не для всех β-адреноблокаторов. Препараты выбора — пропранолол, метопролол, тимолол и карведилол. Для атенолола доказательств благоприятного влияния на прогноз жизни не существует, поэтому его не следует использовать с целью вторичной профилактики осложнений ИМ.
Артериальная гипертензия. Определенных предпочтений при выборе препарата не существует.
Следует назначать ЛС, которые удобны в применении, с хорошей переносимостью. В настоящее время применение
β
-адреноблокаторов ограничено у пациентов с метаболическими нарушениями. Показано, что при их длительном применении изменяются липидный профиль и чувствительность к инсулину, что приводит к увеличению массы тела и повышению риска развития СД. В соответствии с современными европейскими рекомендациями исключение составляют карведилол и небиволол, у которых этот эффект выражен значительно меньше, чем у других препаратов данной группы, либо практически отсутствует.
Сердечная недостаточность.
Стабильное течение ХСН ишемического или неишемического происхождения со сниженной фракцией выброса ЛЖ, ФК II–IV по NYHA.
Снижение систолической функции левого желудочка после ИМ.
Сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
– Выбор препарата. Можно использовать метопролол CR/XL, бисопролол, карведилол, небиволол и буциндолол
(последний в России до сих пор не зарегистрирован).
– Выбор дозы. Начинать лечение следует с наименьших доз и лишь затем, убедившись в отсутствии побочных эффектов, можно постепенно увеличивать дозу до максимально переносимой. Целевая доза — доза того или иного препарата, эффективность которой была доказана в крупных рандомизированных исследованиях.

Суточная доза β-адреноблокаторов, используемых при лечении сердечной недостаточности

Препарат Доза, мг  
Начальная Целевая
Бисопролол 1,25 10
Карведилол 3,125 50 (100)
Метопролол CR/XL 12,5 200

– Титрование дозы. При увеличении дозы препаратов еобходимо следить за возможным появлением признаков сердечной недостаточности, задержки жидкости, артериальной гипотензии и брадикардии.
– Снижать дозу или отменять
β
-адреноблокаторы следует только в том случае, если прочие меры по устранению побочных эффектов или симптомов не дали положительного результата. После улучшения состояния цесообразно попытаться возобновить прием и/или увеличить дозу.
Назначение β
-адреноблокаторов при острой декомпенсации сердечной недостаточности.
– -Адреноблокаторы следует назначать с осторожно
стью, за исключением тех случаев, когда хрипы определяются только в нижних отделах легких. У таких больных при наличии продолжающейся ишемии и
тахикардии возможно внутривенное применение метопролола. Больным с ИМ, осложненным ОСН, после улучшения состояния показано раннее начало лечения
β
-адреноблокаторами. После улучшения состояния
больных с ХСН их также можно назначать (обычно через 4 дня после эпизода декомпенсации).
– В случае госпитализации по поводу нарастания симптоматики сердечной недостаточности отменять
β
-адрено блокаторы обычно не следует, за исключением случаев, требующих инотропной поддержки.
Нарушения ритма сердца.
Синусовая тахикардия (
лечение должно быть направлено на вызвавшую ее причину):
– плохая субъективная переносимость;
– наличие тревожности;
– ИМ;
– сердечная недостаточность;
– гипертиреоз;
– гипердинамический тип кровообращения (симпатикотония).
Для контроля ЧСС в неотложных случаях показано внутривенное введение эсмолола.
Экстрасистолия.
Одноочаговая предсердная тахикардия (β-адрено блока торы могут как урежать ЧСС, так и способствовать восстановлению синусового ритма, а также профилактировать повторные нарушения ритма).
Атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия: купирование (внутривенно назначают пропранолол, метопролол, атенолол, соталол или тимолол) и профилактика (пропранолол, атенолол, надолол или соталол при назначении внутрь).
Очаговая тахикардия из АВ-соединения и непароксизмальная тахикардия из АВ-соединения.
Наджелудочковые аритмии при синдроме Вольффа–Паркинсона–Уайта. β-Адреноблокаторы эффективны при их лечении, если при ЭФИ установлено отсутствие быстрого антеградного проведения по ДПП.
Трепетание предсердий. β
-Адреноблокаторы могут положительно влиять на частоту сокращений желудочков.
Фибрилляция предсердий. β
-Адреноблокаторы могут быть эффективны для профилактики пароксизмов ФП, контроля ЧСС, восстановления синусового ритма и профилактики повторных нарушений ритма после кардиоверсии. Сочетание дигоксина и β-адреноблокатора более эффективно, чем монотерапия или сочетание дигоксина с недигидропиридиновым БКК.
Желудочковые нарушения ритма. β
-Адреноблокаторы весьма эффективны при лечении желудочковых нарушений ритма. Они успешно подавляют желудочковые аритмии (в том числе ЖТ), связанные с гиперсимпатикотонией, в частности индуцированные стрессом, аритмии при ИМ, в послеоперационном периоде и при сердечной недостаточности.
Доказана высокая эффективность β
-адреноблокаторов для профилактики жизнеугрожающих аритмий при острой и хронической ишемии миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии.
Профилактика внезапной сердечной смерти. На фоне применения β
-адреноблокаторов происходит улучшение прогноза в определенной степени за счет снижения частоты ВСС.
Профилактика ВСС показана при остром ИМ, в постинфарктном периоде, при ХСН, ДКМП, синдроме удлиненного интервала
Q–T
, катехоламинергической полиморфной ЖТ.
Наличие миокардиальных мостиков в коронарных сосудах обычно расценивают как доброкачественное состояние, однако у таких больных возможно развитие ишемии, в отдельных случаях желудочковых нарушений ритма и ВСС. β-Адреноблокаторы, как правило, приносят клиническое улучшение.
Не связанный с ишемией или приемом ЛС синдром удлиненного интервала Q–T
. При этом состоянии часто возникают жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма, которые в некоторых случаях вызывают ФН или стресс. β-Адреноблокаторы обеспечивают только частичную защиту от нарушений ритма. Для больных с остановкой сердца в анамнезе риск ВСС остается недопустимо высоким.
Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия. ВСС случается примерно у одной трети больных. Нарушения ритма воспроизводятся при пробе с ФН. Назначение β-адреноблокаторов — единственный действенный метод лечения.
Электрокардиостимулятор, имплантируемый кардио вертер-дефибриллятор (ИКД). β
-Адренобло каторы показаны с целью вторичной профилактики ВСС.
• β
Гипертрофическая кардиомиопатия. -Адреноблокаторы, включая пропранолол, атенолол, метопролол, соталол и надолол, успешно используют в лечении этого заболевания с целью клинического улучшения, повышения толерантности к ФН, контроля ЧСС, лечения аритмий, ХСН и профилактики ВСС. Не доказана возможность предупреждения или замедления прогрессирования ХСН и улучшения прогноза при профилактическом назначении β-адреноблокаторов у бессимптомных больных.


Способы применения и дозы
Пропранолол — неселективный β -адреноблокатор. Для купирования аритмий препарат вводят внутривенно медленно струйно или капельно в дозе 5–10 мг либо назначают внутрь по 10–40 мг. Для лечения стойких аритмий и с профилактической целью пропранолол назначают внутрь по 10–40 мг 3 раза в сутки.
Атенолол назначают в дозе 25–100 мг 1–2 раза в сутки.
Метопролол назначают в дозе 25–100 мг 1–2 раза в сутки. Существуют препараты пролонгированного действия для однократного приема.
Бисопролол назначают в дозе 2,5–10,0 мг 1 раз в сутки.
Эсмолол — селективный β
1
-адреноблокатор, обладающий сверхкоротким действием. Действие препарата начинается с момента введения и прекращается через 10–20 мин после его окончания. Сначала вводят 0,5 мг на 1 кг массы тела (нагрузочная доза) в течение 1 мин, затем — 0,1 мг на 1 кг массы тела в течение 4 мин. После этого вводят поддерживающую дозу — 0,25 мг на 1 кг массы тела в минуту. При недостаточно выраженном действии через 5–10 мин можно повторить введение препарата в тех же или несколько больших дозах.


ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Сердечно-сосудистая система: брадикардия, АВ-бло кады; похолодание конечностей и развитие синдрома Рейно, усиление клинических проявлений облитерирующего атеросклероза нижних конечностей (блокада сосудистых β2-адрено рецепто ров и измененная стимуляция α-адренорецепторов сосудов). Перечисленные побочные действия выражены меньше у препаратов с вазодилатирующим действием и селективных β-адреноблокаторов.
Метаболические осложнения. У больных СД 1-го типа неселективные β
-адреноблокаторы могут маскировать некоторые предупреждающие симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия); другие признаки гипогликемии (например, потливость) сохраняются (предпочтение следует отдавать селективным β-адреноблокаторам).
Дыхательная система. β -Адреноблокаторы могут приводить к жизнеугрожающей бронхообструкции. При ХОБЛ β-адреноблокаторы не противопоказаны, за исключением выраженных нарушений бронхиальной проводимости.
Центральная нервная система: слабость, головная боль, нарушение сна, бессонница, чрезмерно яркие сновидения. У некоторых больных слабость может быть обусловлена снижением кровотока в скелетных мышцах, у других она развивается за счет центрального действия препарата.
Сексуальная дисфункция. У некоторых больных β -адреноблокаторы могут стать причиной импотенции или усиливать ее, а также снижать либидо.
Синдром отмены. После резкой отмены β -адреноблокаторов возможно повышение АД, появление аритмий, ухудшение течения стенокардии в результате повышения чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам. При применении селективных β-адреноблокаторов побочные эффекты возникают существенно реже.


Передозировка
Симптомная артериальная гипотензия (слабость, головокружение и/или спутанность сознания). Необходимо по возможности отменить или уменьшить дозу нитратов, БКК и других вазодилататоров, а при отсутствии признаков накопления в организме жидкости — уменьшить дозу диуретиков.
Нарастание симптомов сердечной недостаточности (усиление одышки, слабости, отеков, увеличение массы тела). Следует увеличить вдвое дозу диуретика и/или ингибитора АПФ; временно снизить дозу β-адреноблокатора при отсутствии эффекта от увеличения дозы диуретика. При значительном ухудшении необходимо уменьшить дозу β-адреноблокатора в 2 раза.
Брадикардия. При возникновении тяжелой брадикардии, появлении АВ-блокады или СССУ вскоре после начала лечения следует иметь в виду возможность профилактического использования искусственного водителя ритма.
Следует пересмотреть необходимость приема прочих пульс-
урежающих ЛС (например, дигоксина, амиодарона, дилтиазема), снизить их дозы или полностью отменить, при сохранении нарушений проводимости — уменьшить дозу β-адреноблокатора. Необходимость в полной отмене препаратов возникает редко.
Тяжелая декомпенсация сердечной недостаточности, отек легких, кардиогенный шок. Необходимо госпитализировать больного и отменить β-адреноблокаторы при потребности в инотропной поддержке (предпочтительным препаратом может быть левосимендан) или клинически значимой гипотензии/брадикардии.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ


Абсолютные противопоказания
Клинически значимая брадикардия:
СССУ;
АВ-блокада (II степени и выше);
выраженная синусовая брадикардия (при ЧСС менее 50 в минуту).
Декомпенсация ХСН.
Клинически значимая артериальная гипотензия (бессимптомную артериальную гипотензию не рассматривают противопоказанием к назначению или показанием к отмене β-адреноблокаторов).
Бронхиальная астма.
Профилактическое назначение при связанных с синдромом Вольффа–Паркинсона–Уайта аритмиях (в обычных условиях они могут ускорять проведение по ДПП, что вызывает очень высокую частоту сокращений желудочков и, как следствие, выраженную артериальную гипотензию и даже остановку сердца, особенно при возникновении ФП).


Относительные противопоказания
Безусловное преимущество следует отдавать высокоселективным
β
-адреноблокаторам.
ХОБЛ.
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
СД.
При наличии относительных противопоказаний
β
-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью. При невозможности назначения β-адреноблокаторов из-за противопоказаний больным с прямыми показаниями к их использованию (например, перенесенный ИМ) можно рекомендовать прием БКК (верапамил или дилтиазем).


ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Соли алюминия, колестирамин снижают абсорбцию β
-адреноблокаторов. Этанол, фенитоин, рифампицин и фенобарбитал, а также курение способствуют индукции печеночных ферментов, уменьшают плазменную концентрацию и период полувыведения липофильных β-адреноблокаторов. Гидралазин может повышать биодоступность пропранолола за счет снижения печеночного кровотока.
У больных со стенокардией
β
-адреноблокаторы хорошо сочетаются с нитратами и нивелируют их свойство увеличивать ЧСС.
Оправданно их сочетание с дигидропиридиновыми БКК за счет взаимного усиления фармакологических и ослабления побочных эффектов каждого из препаратов. Одновременное использование
β
-адреноблокаторов и недигидропиридиновых БКК или других противоаритмических ЛС, которые подавляют функцию синусового узла или АВ-проводимость, напротив, нежелательно (хотя возможно). Они хорошо сочетаются с другими антигипертензивными ЛС. Индометацин и другие НПВС снижают антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов.